背景

卵巢癌是女性生殖道恶性程度最高的肿瘤，具有晚期病例多、总体存活率差的特点，耐药复发性卵巢癌更是难中之难，目前各指南中没有一线临床治疗方案。阿霉素虽然是临床上常用的临床类抗肿瘤药，但具有较严重副反应，而通过脂质体包裹阿霉素（脂质体阿霉素）能有效加强抗癌活性，减少阿霉素有毒复反应。因此，北京协和医院开展了盐酸多柔比星脂质体注射液（多美素^®）治疗复发及难治性卵巢癌单臂、开放、多中心临床研究。

方法

本项研究目前入组了84％为HGSC、95.6％以上为III-IV期的115例卵巢癌患者，研究方案为对一线治疗后复发和难治卵巢癌患者进行多美素^®治疗（40 mg/m2，i.v.，d1；28天为1个周期 ），连续治疗4~6周期，之后若肿瘤评估为CR或PR，可继续使用本方案做维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。通过主要疗效指标（无进展生存期）和次要疗效指标（总体生存期、客观缓解率、疾病控制率以及健康相关生活质量评价），来评价国产脂质体阿霉素（多美素^®）在初治铂类药物化疗后12个月内进展的卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的有效性和安全性。

结果

入组情况

入组的115例受试者中，新辅助化疗后行ICRS的患者占48.7％；R0者占43.5％，R1占40％，初治的化疗疗程数80％患者为6-9程，难治性卵巢癌患者占31.3%, 铂耐药型复发者占27％，铂敏感型复发者为41.7％，入组前平均CA125为183.9。

对于按照疗程来治疗的患者，总体客观缓解率达46.7%，疾病控制率在稳定期内无进展达81.5%。研究数据统计发现反应率影响因素主要是患者复发状态，而难治性卵巢癌在持续的再用药后副反应率越低。所有的能够达到完全缓解后再复发卵巢癌患者在多美素^®治疗后客观缓解率达51.2%，难治性且长期带瘤生存的卵巢癌患者的客观缓解率为24%。

复发状态与反应率的具体关系

无铂间期和更换其他方案的间隔期

本项研究中，多美素^®治疗复发及难治性卵巢癌治疗后能够达到无铂间期患者占50%左右，尤其对于6-12个月复发患者来说，无铂间期能够延长至12个月以上者达70.8%。

CA125的下降趋势

CA125下降可以作为卵巢癌疾病程度和治疗评估标准，但本项研究发现，大部分患者在第一个PLD化疗疗程后，CA125没有下降，甚至有升高趋势，通常需要到第3个疗程后，CA125才开始显著下降。

第一程CA125的下降与后续治疗反应率

虽然大部分病例CA125下降在第3疗程后，但对于第1疗程CA125即开始下降的患者，后期治疗效果更加显著，最终客观缓解率达66.7%，疾病控制率达89.7%。

药物副反应

本项研究中常见副反应包括白细胞下降、口腔溃疡、手足综合征、贫血和恶心；III级以上副反应包括手足综合征、口腔溃疡、骨髓抑制；但严重AE的总体发生率都很低，仅为1％－3％。

曹冬焱教授认为从以上研究中期数据可以得出三大结论：

1.大剂量单药化疗较联合化疗、化疗间隔长、生活质量影响小的药物对于铂耐药复发 / 铂难治型患者(缓解期<6个月) 更具优势。在ITT研究中，铂耐药和铂难治型卵巢癌患者的ORR达29.9%，且80.7% (耐药型) 和32.3% (难治型) 患者有机会延长无铂间期。

2.目前，OVA-301 试验对PLD 联合 trabectedi（Yondelis）治疗部分敏感复发者已初步得到了较好的评价结果。对于部分敏感复发型患者（6-12个月复发）来说，PLD的使用避免了短期内再次使用铂类为基础的化疗的困难（过敏反应和副反应的存在），且无铂化疗常常可以使患者有更多的时间从一线化疗的副反应中得到较充分的休息和缓解。而进一步对比PLD 联合trabectedin与PLD联合卡铂的临床试验正在进行中。

3.PLD特异性副反应主要有手足综合征与口腔溃疡，但3/4级毒性的发生率很低（仅为3％、2％），AEs的发生率随着药物剂量的增加与用药间隔的缩短有关；入组患者骨髓抑制总体较轻，3/4 级WBC减低 (2.0%)、贫血 (1.0%) 和PIT降低 (2.0%) ，但更多患者可在PLD治疗期间得到一定程度的恢复，以便在后续进行含铂化疗。从目前研究来看，PLD的使用对患者QOL无影响，而为期4周的化疗间隔更受患者欢迎。

对于铂耐药型复发和难治型卵巢癌患者，PLD单药治疗可能是较好的选择，其具有有效性良好、副反应低、生活质量高等优势。尤其是对于6个月以上复发、治疗前CA125水平低、第一疗程后即出现CA125下降的卵巢癌患者，PLD单药治疗效果较好。